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临床II期

Ⅱ期临床试验

通过Ⅰ期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息，即药代动力学数据.但是，通常在健康的*上是不可能证实药品的治l疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新评价*的药代动力学和排泄情况.这是因为*在患病状态的*内的作用方式常常是不同的，cro欧美注册，对那些影响肠、胃、肝、和肾的*尤其如此。以一个新的治l疗*的止通药的开发为例。Ⅱ期临床研究将确定该药*****病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分****但不良反应****l小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治l疗作用的初步评价阶段。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

目前，*医保局牵头的“4 7”带量采购正式落地，很可能的结果就是****终中标品种是国产仿丨制药，因为只有国产仿丨制药才可能把价格降下来，进口药、原研品牌药的价格*可能降到同等程度。

　　带量采购是新事物也是老事物，但过去要么只带量不采购，要么就是招采不合一，现在由医保局牵头开展，把通过仿丨制药一致性评价的药品先提出来，质量层次方面仿丨制药和原研药就没有区别了，都在同一个质量层次，这对于原研药企一定会造成****大冲击。

　　不过，通过一致性评价的品种，企业也不能过于乐观。如果仿丨制药品种通过一致性评价后先提价再议价，价格影响尚可接受，毕竟完成评价也需要投入成本，但如果依然按照此前各省招采价格再议价，那等于进一步拉低了产品中标价。

东莞西典医药科技有限公司：

产品研发外包服务（CRO），基于公司国际水平的产品研发体系（QbD），帮助国内企业完成“产品一致性评价”研

发和报批，为制药企业开发在国内及欧美注册的仿丨制药。

对于注l射用辅料的研究和标准，中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注l射剂的安全性密切相关，2015版中国药典已收录了23个注l射用辅料，未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的，级别是体现的，需关注区分。 1 注l射剂中辅料选择的几点要求

①应保证辅料本身首先是安全，稳定的；

② 辅料要进行关联审评；

③ 纯度、生物负荷的要求要高；

④ 需要有相应的质量标准进行质控，质量标准可以企业自行拟定，如果中国药典中已有标准，应采用该标准进行控制，也可参照主流*药典中的标准。

⑤特殊注l射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性，而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性，依从性方面可不作为主要研究内容。 2 对注l射剂一致性评价辅料要求

注l射剂仿l制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿l制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带*溶剂，应与参比制剂的*溶剂处l方一致。其中，对于辅料相同，也是有一定要求的——规格相同，但参比制剂中辅料的规格难以确定，理论上辅料的纯度高，细l菌内毒l素水平低，风险会减小。

过量投料的问题，要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注l射剂过量投料，但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量，以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。

3 注l射用辅料质量要求

质量标准问题，中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布，需辅料企业自行拟定，cro制药研发，进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。

辅料的功能性问题需要关注或考察辅料的功能性指标：如助悬剂羧甲l基纤维素钠的分子量及取代情况，表面活性剂的临界胶束浓度、****l大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。

辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。

新辅料，必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性，对此CDE和药典委l员会都有公布相应的指导原则。

4 不同功能性辅料的考虑

抑菌剂原则上注l射剂不允许使用。注l射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注l射剂，过滤可能也存在问题，这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂，且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。

*l氧化剂很多*制剂容易氧化，尽管会有很多方法来控制，cro，如充惰性气体、加*l氧剂及助*l氧剂，*l氧l化剂选择也是一个具体的问题。

缓冲剂

很多*容易水解，通过加入一定的缓冲对，可以起到*****快速水解的作用。

金属螯合剂*水解及氧化，很多情况下是受金属离子的催化影响的，加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多，国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙，会产生钙流失。因此在选择时，需要考量是长期使用还是短暂使用，如果短暂使用，可能用EDTA也是可以的。

填充剂填充剂主要是针对冻干制剂，起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度：一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂（乳糖、甘露l醇、聚维酮及右旋糖酐等）及缓冲剂等选择时，都应考虑这两个关键温度。

增溶剂与表面活性剂相似，但是有一些性质不同，使用时应注意考虑其生物负荷和CMC（临界胶束浓度）。

渗透压调节剂用量有相应的要求，cro制剂研发，纯度要求较高，通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。

消泡剂

高分子物质，生产过程中易产生气泡，灌注时难于保证装量合格，熔封时不易操作，因此必要时加入，且必须进行说明。

对注l射剂而言，辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处l方和工艺之前，必须先把辅料选择的依据讲清楚，辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。 这是必要条件，也是充分条件！